İtalyan Rönesans sanatçılarının entelektüel keşiflerinin ve ilgilerinin pek çoğunu sanatının bünyesinde toplayan Piero della Francesca, resimlerinde çizgisel perspektifi gözler önüne sermiş. Son yıllarını matematik ve perspektif üzerine kuramlar yazmaya adamış.
Piero’nun tam olarak ne zaman doğduğu kesin değildir fakat 1410 ile 1420 arasında bir tarihte Toskana’nın Sansepolcro kasabasında dünyaya geldiği tahmin edilmektedir. Babası varlıklı bir deri ayakkabı üreticisiymiş. Piero iyi bir eğitim görmüş.Olasılıkla Siena Ekolü ressamlarından birinden resim eğitimi almış.
1439 yılında,Floransa’da Santa Maria Novella hastanesine yapılan fresklerde Domenico Veneziano (y. 1410-61) ile birlikte çalışmış. Burada, onun üslubu üzerinde derin etkileri olan Donatello, Uccello, Brunelleschi, Masaccio ve FraAngelico gibi sanatçı ve mimarların çalışmalarını görmüş.
Piero’nun kayıtlara geçmiş en erken tarihli çalışması olan Madonna della Misericordia, 1455’te sipariş edilmiş ve daha geç bir tarihte tamamlanmış.
Yaşamı boyunca Sansepolcro ile bağını sürdürmüş olmakla birlikte Piero, Floransa’nın yanı sıra aralarında Rimini, Arezzo, Ferrara ve Roma’nın bulunduğu İtalya’nın diğer bölgelerinde de çalışmış. Piero’nun pek çok eseri kayıptır ve kariyeri çok az belgelenmiş ancak bugüne ulaşan çalışmaları; soluk renkleri, aydınlık ışık etkileri, geniş ferah mekânları ve kusursuz perspektifleriyle onun uyumlu resim tarzını ortaya koymaktadır.
Yavaş çalışan bir sanatçıymış ve bu nedenle daha önce freskte örneği olmayan bir uygulamayla,fresklerinin üzerine akşamdan ıslak kumaşlar asarak ertesi gün aynı kısım üzerinde çalışmaya devam edebilmekteymiş.Yaşadığı dönemde son derece iyi tanınan bir ressammış.
Aynı zamanda,o dönemde İtalyan resminde yeni bir buluş olarak, arkaplan manzaralarını özenli bir şekilde yorumlaması ve derinlik yanılsaması yaratmak üzere ışığı kullanma yöntemiyle de dikkat çekmekteymiş.
Sansepolcro’daki Vaftizci Yahya Manastır Kilisesi için yapılmış sunak resminin bir parçası olan bu simetrik kompozisyon, dikey ve yatay hatların uyumuyla düzenlenmiş. Kilisenin orta nefinden duran bir izleyici resme baktığında, başının üzerinde Kutsal Ruh’u sembolizeeden beyaz güvercinle merkezdeki İsa figürüne yönelmektedir.